Varios tipos de fármacos antidepresivos están disponibles: los tricíclicos, los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina, los inhibidores de la monoaminooxidasa y los psicoestimulantes, pero deben tomarse de forma regular durante por lo menos varias semanas antes de que empiecen a hacer efecto. Las posibilidades de que un antidepresivo específico tenga éxito en el tratamiento de una persona son del 65 por ciento.

Los efectos secundarios varían según cada tipo de fármaco. Los antidepresivos tricíclicos a menudo causan sedación y producen ganancia ponderal. También pueden producir aumento del ritmo cardíaco, baja de la presión arterial cuando la persona se pone de pie, visión borrosa, sequedad de boca, confusión, estreñimiento, dificultad para comenzar a orinar y eyaculación retardada. Estos problemas se llaman efectos anticolinérgicos y, generalmente, son más pronunciados en las personas de edad avanzada.

Los antidepresivos que son similares a los antidepresivos tricíclicos tienen otros efectos adversos. La venlafaxina puede aumentar levemente la presión arterial; la trazodona se ha asociado con erección dolorosa (priapismo); la maprotilina y el bupropión, tomados en dosis rápidamente incrementadas, pueden provocar convulsiones. Sin embargo, el bupropión no causa sedación, no afecta a la función sexual y a menudo es útil en pacientes con depresión y pensamiento lento.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) representan un gran avance en el tratamiento de la depresión por cuanto producen menos efectos secundarios que los antidepresivos tricíclicos. También son generalmente bastante seguros en las personas en las que la depresión coexiste con una enfermedad orgánica. Aunque pueden producir náuseas, diarrea y dolor de cabeza, estos efectos secundarios son leves o desaparecen con el uso. Por estas razones, a menudo los médicos seleccionan en primer lugar los ISRS para tratar la depresión. Los ISRS son particularmente útiles en el tratamiento de la distimia, que requiere un tratamiento farmacológico de larga duración. Más aún, los ISRS son bastante eficaces en el trastorno obsesivo-compulsivo, en el trastorno por pánico, en la fobia social y en la bulimia (alteración del apetito), que a menudo coexisten con la depresión. La principal desventaja de los ISRS es que causan con frecuencia disfunción sexual.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) representan otra clase de fármacos antidepresivos. Las personas que consumen IMAO deben observar unas restricciones dietéticas y seguir precauciones especiales. Por ejemplo, no deben tomar alimentos o bebidas que contengan tiramina, como la cerveza de barril, los vinos tintos (y también el jerez), los licores, los alimentos demasiado maduros, el salami, los quesos curados, las habas, los extractos de levadura y la salsa de soja. Deben evitar fármacos como la fenilpropanolamina y el dextrometorfano, que se encuentran en muchos antitusígenos y anticatarrales habituales, porque provocan la liberación de adrenalina y pueden producir una subida importante de la presión arterial. Ciertos otros fármacos deben también ser evitados por las personas que toman IMAO, como los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la meperidina (un analgésico).

Se indica habitualmente a los que toman IMAO que lleven consigo todo el tiempo un antídoto, como la clorpromacina o la nifedipina. Si notasen un dolor de cabeza intenso y pulsátil deben tomar el antídoto y acudir rápidamente a un servicio de urgencias. A causa de las dificultosas restricciones en la dieta y las precauciones necesarias, los IMAO son raramente recetados, excepto para aquellas personas depresivas que no han mejorado con los otros fármacos.

Los psicoestimulantes, como el metilfenidato, se reservan generalmente para las personas depresivas que están encerradas en sí mismas, lentas y cansadas, o que no han mejorado después de haber usado todas las otras clases de antidepresivos. Las posibilidades de su abuso son muy elevadas. Como los psicoestimulantes tienden a hacer efecto rápidamente (en un día) y facilitan la deambulación, a veces se recetan a personas deprimidas de edad avanzada que están convalecientes de una cirugía o de una enfermedad que las ha tenido postradas.